Historia powstania finasterydu

Finasteryd to rzadki przykład leku, którego idea narodziła się z obserwacji naturalnego «eksperymentu» genetyki. Redakcja prześledziła drogę od małej wioski w Republice Dominikańskiej do jednego z najsłynniejszych środków przeciw łysieniu i powiększeniu prostaty.

Naturalny eksperyment: niedobór 5-alfa-reduktazy

Na początku lat 70. XX wieku amerykańska endokrynolożka Julianne Imperato-McGinley wraz ze współpracownikami badała niezwykłą społeczność w Republice Dominikańskiej. W kilku rodzinach rodziły się dzieci o genetycznie męskim kariotypie, u których przy urodzeniu zewnętrzne narządy płciowe wyglądały przeważnie żeńsko. W okresie dojrzewania rozwijały się u nich cechy męskie: mięśnie, niski głos, rosły narządy płciowe.

Przyczyną okazał się dziedziczny niedobór enzymu 5-alfa-reduktazy, który przekształca testosteron w dihydrotestosteron (DHT). Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Science w 1974 roku. Praca wykazała, że różne efekty androgenne zapewniane są przez różne hormony: testosteron odpowiada za mięśnie i libido, a DHT — za kształtowanie zewnętrznych narządów płciowych i rozwój prostaty w okresie płodowym.

Najważniejsze dla przyszłej farmakologii okazały się obserwacje dorosłych mężczyzn z tym niedoborem. Mieli oni małą prostatę, nie obserwowano łagodnego rozrostu, praktycznie nie występował trądzik ani łysienie typu męskiego, a zarost na twarzy był słaby.

Wniosek nasuwał się sam: jeśli farmakologicznie odtworzyć ten stan u dorosłego mężczyzny — częściowo zahamować 5-alfa-reduktazę — można zmniejszyć prostatę i, być może, zatrzymać łysienie, nie naruszając podstawowych efektów testosteronu.

Laboratoria Merck: poszukiwanie inhibitora

Ideę podchwycono w amerykańskiej firmie Merck. Program badawczy wsparł Roy Vagelos, który wówczas kierował badaniami naukowymi firmy. Chemicy pod kierownictwem Glena Rasmussona zaczęli syntezować związki zdolne blokować 5-alfa-reduktazę, wykorzystując szkielet steroidowy jako podstawę.

Rezultatem była seria 4-azasteroidów — cząsteczek, w których jeden z atomów węgla pierścienia steroidowego zastąpiono atomem azotu. Jeden ze związków, który otrzymał kod laboratoryjny MK-906, wykazał silne i wybiórcze hamowanie enzymu. Później otrzymał on międzynarodową nazwę finasteryd.

Już we wczesnych badaniach klinicznych okazało się, że finasteryd znacznie obniża poziom DHT we krwi i prostacie, nie zmniejszając testosteronu — przeciwnie, poziom testosteronu umiarkowanie rośnie, ponieważ mniej go przekształca się w DHT.

Na przełomie lat 80. i 90. badacze ustalili również, że u człowieka istnieją dwa izoenzymy 5-alfa-reduktazy — typ 1 i typ 2. Finasteryd hamuje przeważnie typ 2, który dominuje w prostacie i mieszkach włosowych. Później na tej wiedzy zbudowano dutasteryd, który blokuje oba izoenzymy.

Proscar: lek na prostatę

Pierwszym wskazaniem dla finasterydu był łagodny rozrost gruczołu krokowego — powiększenie prostaty, które z wiekiem rozwija się u wielu mężczyzn i powoduje problemy z oddawaniem moczu. Ponieważ wzrost prostaty zależy od DHT, hamowanie jego powstawania powinno zmniejszać gruczoł.

Kluczowe badanie Gormleya i współautorów, opublikowane w New England Journal of Medicine w 1992 roku, wykazało, że finasteryd w dawce 5 mg na dobę przez rok zmniejszał objętość prostaty, poprawiał objawy i szybkość oddawania moczu w porównaniu z placebo. W tym samym roku FDA zatwierdziła lek pod nazwą Proscar.

Następnie badanie MTOPS (McConnell i wsp., 2003) wykazało, że połączenie finasterydu z alfa-blokerem doksazosyną skuteczniej zapobiega klinicznej progresji rozrostu niż każdy lek osobno. Ugruntowało to miejsce inhibitorów 5-alfa-reduktazy w urologii.

W tym samym 2003 roku ukazały się wyniki dużego badania PCPT (Thompson i wsp.), w którym finasteryd badano jako środek profilaktyki raka prostaty. Ogólna częstość wykrywanego raka się obniżyła, jednak w grupie finasterydu częściej wykrywano guzy o wysokim stopniu złośliwości. Interpretacja tego wyniku wywołała długą dyskusję naukową, a lek nie uzyskał wskazania do profilaktyki raka.

Propecia: od prostaty do włosów

Podczas badań u mężczyzn z rozrostem prostaty zauważono, że u niektórych z nich poprawia się stan włosów. Odpowiadało to obserwacjom osób z niedoborem 5-alfa-reduktazy, u których nie rozwijało się łysienie. Merck uruchomił osobny program badań nad łysieniem androgenowym.

Ustalono, że do wpływu na mieszki włosowe wystarcza znacznie niższa dawka — 1 mg na dobę. Badanie Kaufmana i współautorów, opublikowane w 1998 roku, wykazało, że finasteryd u mężczyzn z łysieniem typu męskiego zwiększał liczbę włosów i spowalniał postęp utraty w porównaniu z placebo. FDA zatwierdziła Propecię w 1997 roku.

Jednocześnie badanie u kobiet po menopauzie z łysieniem androgenowym (Price i wsp., 2000) nie wykazało efektu. Podkreśliło to, że mechanizmy łysienia u mężczyzn i kobiet się różnią, a sukces w jednej grupie nie może być automatycznie przenoszony na inną.

Dla mężczyzn z łysieniem lek stał się pierwszym środkiem systemowym o udowodnionej skuteczności, i w ciągu kilku lat Propecia stała się jednym z najsłynniejszych leków «lifestylowych» swoich czasów.

Sport, regulatorzy i nowe pytania o bezpieczeństwo

W 2005 roku WADA wpisała finasteryd na Listę zabronioną jako środek maskujący: lek zmieniał profil metabolitów niektórych sterydów anabolicznych w moczu, co mogło utrudniać ich wykrycie. Kilku znanych sportowców otrzymało dyskwalifikacje właśnie z powodu tej substancji.

Rozwój metod laboratoryjnych pozwolił rozwiązać problem interpretacji, i od 2009 roku finasteryd usunięto z listy. Obecnie nie jest on substancją zabronioną, choć laboratoria uwzględniają jego wpływ podczas analizy profilu steroidowego.

Równolegle gromadziły się doniesienia o działaniach niepożądanych. W badaniach klinicznych zaburzenia seksualne — obniżenie libido, zaburzenia erekcji, zmniejszenie objętości ejakulatu — występowały u niewielkiego odsetka mężczyzn i zazwyczaj ustępowały po odstawieniu. Pojawiły się jednak raporty o trwałych objawach utrzymujących się po zaprzestaniu przyjmowania (Irwig, Kolukula, 2011).

W 2012 roku FDA zaktualizowała ulotki, dodając informację o dysfunkcji seksualnej, która może utrzymywać się po odstawieniu. Później uwagę regulatorów przyciągnęły doniesienia o depresji i myślach samobójczych, a w latach 2020. ryzyka te ponownie oceniano zarówno w USA, jak i w Europie. Termin «zespół pofinasterydowy» jest szeroko używany, choć jego natura pozostaje przedmiotem badań.

• Lek nigdy nie został zarejestrowany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na ryzyko dla płodu płci męskiej.
• Finasteryd obniża poziom PSA, co należy uwzględniać podczas badań przesiewowych w kierunku raka prostaty.
• Kwestie długoterminowego bezpieczeństwa są nadal badane.

Wnioski redakcji

Finasteryd powstał dzięki uważnej obserwacji rzadkiego stanu genetycznego, który pokazał, że poszczególne efekty androgenne można wybiórczo «wyłączyć».

Lek przeszedł drogę od środka urologicznego do jednej z najpowszechniejszych metod leczenia łysienia, a duże badania PCPT i MTOPS uczyniły go jednym z najlepiej zbadanych leków swojej grupy.

Jednocześnie historia finasterydu to także historia ponownej oceny bezpieczeństwa: od środka maskującego w sporcie po dyskusje o trwałych seksualnych i psychicznych działaniach niepożądanych.

Polecamy również nasze artykuły «Finasteryd u kobiet: wskazania medyczne», «Historia powstania kabergoliny» oraz «Eksemestan i libido».

Bibliografia

1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5α-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186(4170):1213–1215.
2. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC, et al. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 1992;327(17):1185–1191.
3. Kaufman KD, Olsen EA, Whiting D, et al. Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 1998;39(4 Pt 1):578–589.
4. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):215–224.
5. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349(25):2387–2398.
6. Price VH, Roberts JL, Hordinsky M, et al. Lack of efficacy of finasteride in postmenopausal women with androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 2000;43(5 Pt 1):768–776.
7. Irwig MS, Kolukula S. Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss. J Sex Med. 2011;8(6):1747–1753.
8. Merck Sharp & Dohme. Propecia (finasteride) and Proscar (finasteride): prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.